Эффекты и механизм действия таурина как лекарственного средства

Реферат

выполняет у млекопитающих множество функций, особое внимание исследователей привлекают его цитопротекторные свойства, т. к. они значительно изменяют состояние здоровья и нутритивный статус субъекта. Способность таурина регулировать фундаментальные процессы в клетке, изменяя в ней баланс жизни и смерти, вызвала интерес к изучению его физиологических функций. Результаты этих научных работ стимулировали проведение исследований по изучению терапевтических эффектов таурина и его нутритивной ценности, из которых сделаны обнадеживающие выводы [1, 2]. Особого внимания заслуживает исследование Всемирной ассоциации здравоохранения (World Health Association) с участием 50 групп населения в 25 странах, которое выявило, что повышенное потребление таурина связано со снижением риска развития артериальной гипертензии и гиперхолестеринемии [3, 4]. Прием таурина также приводит к снижению индекса массы тела и уровня маркеров воспаления у женщин с ожирением [5]. Таким образом, цитопротекторный эффект таурина способствует улучшению здоровья человека.

Цитопротекторная активность таурина

В настоящем обзоре рассматриваются механизмы, лежащие в основе цитопротекторной активности таурина (табл. 1), и его влияние на течение ряда заболеваний.

Таблица 1. Механизмы, лежащие в основе цитопротекторной активности таурина

Влияние таурина на сердечно-сосудистую систему

Застойная сердечная недостаточность

Таурин одобрен к применению для лечения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) в Японии [17].

Как и другие лекарственные препараты, использующиеся для лечения ЗСН, таурин не только уменьшает симптомы (одышку при физической нагрузке и отеки), но также устраняет или уменьшает потребность в применении других препаратов, таких как дигоксин [17].

Таурин обладает умеренным положительным инотропным действием и способствует натрийурезу и диурезу, однако его основной терапевтический эффект при постоянном приеме заключается в уменьшении действия норадреналина и ангиотензина II, которые играют роль в снижении работоспособности мио­карда через повышение давления постнагрузки, в ремо­делировании желудочков и перераспределении жидкости. Таурин эффективно ослабляет нежелательные эффекты норадреналина благодаря способности уменьшать избыток катехоламинов (через изменения в транспорте ионов Ca 2+ ) и ослаблять передачу сигналов клетками (посредством изменений в транспорте ионов Ca2+ , содержании активных форм кислорода и фосфорилировании белков).

13 стр., 6091 слов

Правовые основы медицинской помощи и лечения в Российской Федерации

... следующие задачи: рассмотреть правовую природу и источники правового регулирования медицинской деятельности; охарактеризовать формирование и развитие медицинского права в Российской Федерации; проанализировать правовые основы оказания отдельных видов медицинской помощи, таких как медицинская стерилизация человека, ...

Хотя в недавних исследованиях было показано улучшение переносимости физической нагрузки у пациентов с ЗСН при использовании таурина [18], остается неизвестным, снижает ли таурин риск развития сердечной недостаточности в общей популяции. Кроме того, не исследован вопрос о снижении смертности пациентов с ХСН на фоне приема таурина. Есть основания полагать, что таурин может увеличить продолжительность жизни пациентов с ЗСН, поскольку он повышает содержание высокоэнергетических фосфатов в миокарде, что является важной детерминантой смертности среди пациентов с ЗСН [8].

Гипертония

На нескольких животных моделях показано, что применение таурина предотвращает развитие артериальной гипертензии, причем снижение артериального давления (АД), по-видимому, опосредовано сочетанием уменьшения содержания ионов Ca 2+ , снижения окислительного стресса, симпатической и воспалительной активности, а также улучшения почечной функции [19].

Результаты двух клинических исследований подтверждают, что прием таурина приводит к снижению АД у пациентов с артериальной гипертензией [20, 21]. Katakawa et al. (2016) [20] объяснили это улучшением эндотелиальной функции вследствие уменьшения окислительного стресса, Sun et al. (2016) [21] — сосудорасширяющим действием таурина. В исследовании Sun et al. показано, что у пациентов с нормальным и высоким нормальным АД прием таурина (1,6 г/день) в течение 12 нед. привел к снижению систолического АД на 7,2 мм рт. ст., диастолического АД — на 4,7 мм рт. ст., причем эффективность таурина была выше у лиц с более высоким АД. Концентрация таурина в плазме повысилась в 1,5 раза, что коррелировало со снижением АД, а также соответствовало результатам ранее проведенного эпидемиологического исследования Yamori et al. (2010) [22], установивших, что у людей, потреблявших больше таурина, наблюдалось более низкое АД. Кроме того, Ogawa et al. [23] ранее выявили, что уровень таурина в плазме снижается у пациентов с эссенциальной гипертонией. на животных моделях также было показано, что дефицит таурина ускоряет развитие гипертонии у крыс с одной почкой на богатой солью диете. отрицательная корреляция была обнаружена между содержанием таурина в плазме и артериальным давлением у крыс со спонтанной гипертензией. В клиническом исследовании Sun et al. [21] связывали снижение АД при употреблении таурина с улучшением потокзависимой и нитроглицерин-зависимой вазодилатации, чего не наблюдалось при приеме плацебо. Помимо повышения уровня таурина в плазме, наблюдалось увеличение содержания H 2 S, что способствовало снижению АД путем ингибирования сигнального каскада в сосудистой сети, индуцированного ионными каналами с транзиторным рецепторным потенциалом 3 (transient receptor potential channel 3).

Необходимо дальнейшее исследование влияния уровня H2 S на АД в сравнении с влиянием известных регуляторов сосудистой функции (ионов Ca2+ , нейрогуморальных факторов и оксида азота).

Атеросклероз

Есть несколько возможных механизмов уменьшения атерогенеза с помощью таурина.

Во-первых, во многих исследованиях атеросклероза на животных было показано, что использование таурина снижает уровень холестерина в сыворотке крови. Во время снижения уровня холестерина в сыворотке крови холестерин в печени снижался быстрее, в основном за счет увеличения активности 7α-гидроксилазы, которая ускоряет распад холестерина. Поскольку существовала корреляция между более низким уровнем холестерина в сыворотке и терапевтической дозой таурина, предполагалось, что повышенная экспрессия гена CYP7A1 в печени играет роль в регулировании уровней холестерина в сыворотке. Также лечение таурином связано с уменьшением активности 3-гидр­окси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы [24].

5 стр., 2371 слов

Личная гигиена пациентов и обслуживающего персонала

... затем на здоровую. Для удобства тяжелобольным рекомендуется носить футболки типа детских рубашек. ЛИЧНАЯ ГИГИЕНА ПАЦИЕНТА Уход за кожей Если больной может ходить, его моют каждый день ... и гнойничковых заболеваний у ослабленных пациентов. Постели пациентов не менее 2 раз в сутки перестилают. Слабых пациентов (пассивно лежащих) систематически силами младшего персонала следует переворачивать с бока ...

Во-вторых, было показано, что контакт клеток печени со средой, содержащей таурин, который происходит в течение 24 часов, приводит к снижению биосинтеза сложных эфиров холестерина и триглицеридов. Поскольку содержание в печени триглицеридов и эфиров холестерина детерминирует сборку липопротеинов в эндоплазматическом ретикулуме печени, таурин специфично подавляет сборку и секрецию липопротеинов, содержащих структурный белок аполипопротеин В100 (апоВ100) [24, 25]. АпоВ100 является первичным структурным белком как липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), так и их предшественников — липопротеинов очень низкой плотности.

В-третьих, таурин защищает эндотелиальные клетки сосудистой ткани от индуцированной глюкозой и окисленными ЛПНП токсичности, являющейся ранним этапом развития атеросклероза [26].

Возможно, таурин также защищает эндотелиальные клетки от индуцированного гомоцистеином стресса эндоплазматического ретикулума и апоптоза за счет уменьшения гипергомоцистеинемии [27].

В-четвертых, таурин подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, вызванную тромбоцитарным фактором роста ВВ (platelet-derived growth factor-BB, PDGF-BB), которая играет важную роль в развитии атеросклероза [28].

Таурин изменяет активность фосфатазы, которая дефосфорилирует рецептор PDGF-β (сильный хемоаттрактант и пролиферативный фактор для гладкомышечных клеток сосудов).

В-пятых, таурин уменьшает экспрессию рецепторов окисленных липопротеинов низкой плотности (которая опосредует поглощение окисленных ЛПНП эндотелиальными клетками) и снижает частоту стеноза у кроликов с оксидативным стрессом при баллонном повреждении подвздошной артерии [29].

Наконец, в-шестых, подавление атеросклероза может быть связано с противовоспалительным действием таурина. В эпидемиологическом исследовании WHO-CARDIAC было показало, что включение в диету таурина коррелирует со снижением смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца [30].

Elvevoll et al. (2008) [31] выявили, что таурин усиливает эффективность омега-3 жирных кислот в отношении снижения уровня общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

Ишемически-реперфузионное повреждение

Такие эффекты таурина, как антиоксидантный эффект, модуляция ионов Ca 2+ , осморегуляция, регулирование фосфорилирования белков и высокоэнергетических фосфатов, влияют на исход ишемически-реперфузионного повреждения (ИРП).

10 стр., 4534 слов

Как приводить цитаты в . Как оформлять цитаты в курсовой: практические ...

... проделанной работы или проведенного исследования. Способы цитирования В русском языке существует три основных метода цитирования. 1) Цитата применяется как прямая речь. При таком способе цитирования знаки ... цитируемый (вставленный) текст однозначно идентифицируется как вставленный (то есть как часть другого текста). В русском языке и типографике цитаты принято оформлять в кавычках (« »,) или особым ...

На сегодняшний день использование таурина ограничено операциями трансплантации сердца и аортокоронарного шунтирования (АКШ).

Несколько исследований продемонстрировали преимущества использования таурина в качестве компонента кардиоплегических растворов или насыщения сердца таурином перед их использованием в качестве донорских растворов. Помимо оксидативного стресса и отека, снижение уровня таурина при ИРП приводит к снижению уровня ионов Na+ , которые уменьшают осмотический стресс и перегрузку ионами Ca2+ [16, 32]. Кроме того, быстрая внутривенная инфузия таурина перед АКШ предотвращает оксидативный стресс и некроз клеток [33].

Аритмии

Таурин обладает антиаритмическим действием при использовании ряда проаритмогенных средств (дигоксин, адреналин, уабаин, хлорид цезия).

Этот эффект таурина вероятнее всего связан с модуляцией ионов K + , Na+ и Ca2+ . Пероральное применение таурина и L-аргинина купировало аритмии у пациентов [33], но в настоящее время таурин не используется в лечении аритмий.

Роль таурина при метаболических заболеваниях

Митохондриальная болезнь (MELAS)

Характерные симптомы MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды — mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) также развиваются при дефиците таурина [34], что объясняется сходством патофизиологии этих двух состояний. MELAS вызывается специфическими точечными мутациями в области ДНК, кодирующей тРНК лейцина (tRNA Leu(UUR) ) [8].

Мутации, по-видимому, изменяют структуру тРНК, предотвращая конъюгацию таурина с уридиновым основанием tRNA Leu(UUR) . Модификация уридинового основания изменяет взаимодействие кодона UUG с антикодоном AAU tRNALeu(UUR) , тем самым изменяя декодирование UUG [35].

Дефицит таурина, по-видимому, также приводит к уменьшению образования конъюгата таурина, 5-тауринометилуридин-tRNA Leu(UUR) , что связано с уменьшением содержания митохондриального таурина [8].

Дефицит таурина уменьшает экспрессию UUG-зависимых белков, включая ND6, субъединицу комплекса I. Поскольку ND6 играет важную роль в сборке комплекса I, снижение уровней ND6, опосредованное таурином, приводит к условиям, наблюдаемым в MELAS: лактоацидозу, снижению активности комплекса I и потреблению кислорода. Дисфункция дыхательной цепи приводит к увеличению производства супероксида и снижению выработки АТФ, который играет центральную роль в развитии миопатии и энцефалопатии при MELAS.

Сахарный диабет

Уровень таурина в плазме и тромбоцитах снижен у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД1).

При обследовании 711 пациентов с избыточным весом и СД выявлено, что уровень таурина в плазме связан со снижением чувствительности к инсулину [36].

Действительно, в большинстве основных органов-мишеней при СД (почки, сетчатка и нейроны) наблюдается опосредованное гипер­гликемией снижение содержания таурина [37].

28 стр., 13959 слов

«Реконструкция АЗС, № 30 ОАО «Красноярскнефтепродукт» г. Красноярск» содержит

... магазином оснащено необходимыми инженерными и коммуникационными системами, имеет полный цикл внутренних отделочных работ. Архитектурно–компоновочные ... проверке системы на герметичность, а также для замены и безопасного обслуживания дыхательного клапана. Пороги срабатывания дыхательного ... образца с относительной погрешностью измерения 0,4, что приводит к снижению точности учета нефтепродуктов на АЗС ...

При СД1 исходно наблюдается дефицит инсулина, что замедляет метаболизм глюкозы и повышает метаболизм жирных кислот, в то время как на фоне дефицита таурина выявлено нарушение функции дыхательной цепи, усиление гликолиза и снижение окисления глюкозы и жирных кислот [9].

Таурин необходим для нормального функционирования β-клеток. Так, отмечено, что количество панкреатических β-клеток уменьшается у 12-месячных мышей с дефицитом таурина (линия TauTKO).

При диабете организм животного с возрастом претерпевает патологические изменения, так как окислительное повреждение митохондрий приводит к нарушению функции дыхательной цепи на поздних стадиях заболевания. Диета и физическая активность также влияют на функцию митохондрий и биогенез. Следовательно, при старении и изменении диеты есть неотъемлемые сходства как с диабетом, так и с дефицитом таурина. В связи с этим интересен факт [38], что дефицит таурина является необходимым условием для создания модели диабетической нефропатии.

Накоплены убедительные данные об улучшении симптомов, ассоциированных с СД, ожирением и метаболическим синдромом, при использовании таурина [37].

В ряде исследований на животных, особенно при СД2, лечение таурином приводило к уменьшению степени гипогликемии, что снижало риск диабетических осложнений [39].

Несколько механизмов могут быть вовлечены в регуляцию гипергликемии у животных с диабетом, получающих таурин. Во-первых, таурин улучшает функцию дыхательной цепи и повышает продукцию АТФ, что улучшает функцию β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина [8, 40]. Во-вторых, гипергликемия и гиперлипидемия связаны с увеличением производства активных форм кислорода в митохондриях. В клетках поджелудочной железы опосредованное жирными кислотами образование активных форм кислорода, по-видимому, снижает секрецию инсулина, что компенсируется лечением таурином. В-третьих, дисфункция митохондрий может провоцировать инсулинорезистентность (ИР) [46].

Haber et al. (2003) [41] выявили, что применение таурина предотвращает ИР и окислительный стресс, индуцированные гипергликемией. Таким образом, таурин предотвращает развитие осложнений диабета 2 типа, но механизм остается неясным в значительной степени потому, что невозможно отделить действие таурина на митохондрии от его влияния на секрецию и действие инсулина.

На стрептозотоцин-индуцированной модели СД1 было показано, что уровень глюкозы в плазме оставался неизменным при лечении таурином, однако тяжесть осложнений СД1 была меньше, что объясняется уменьшением клеточных стрессов (ER, окислительного и воспалительного) и митохондриальной дисфункции [37].

Trachtman et al. (1995) [42] первыми установили эффективность таурина в отношении снижения риска развития диабетических осложнений. Так, у самцов крыс, которым вводили стрептозотоцин, развивалась диабетическая нефропатия (характеризующаяся повышенной скоростью клубочковой фильтрации, гипертрофией клубочков, протеинурией и альбуминурией), при этом введение таурина привело к снижению протеинурии на 50%, значительному уменьшению гипертрофии клубочков и тубулоинтерстициального фиброза. Поскольку таурин также препятствует повышению в корковом веществе почки уровня малонового диальдегида (маркера окислительного стресса) и продуктов окисления гликоля (маркеров конечных продуктов гликирования), защитные эффекты таурина были объяснены подавлением окислительного стресса и гликирования. Ikubo et al. (2011) [43] обнаружили, что у крыс с СД, получавших стрептозотоцин, развивались сосудистые дефекты, связанные с окислительным стрессом, без изменения уровня глюкозы в крови. Таурин также препятствует апоптозу в клеточных моделях глюкозотоксичности [26].

31 стр., 15403 слов

Организация управления цепями поставок на предприятии

... организации и управления цепями поставок. Цель работы - теоретически изучить сущность управления цепочкой поставок продукции. Задачи моей курсовой работы: определение понятия SCM, особенностей логистических цепей; рассмотрение сущности управления логистическими цепями; рассмотрение планирования логистической цепи на различных ...

Ожирение — это заболевание, включающее ИР, гиперлипидемию, гипергликемию и воспалительные реакции, связанные с увеличением количества адипоцитов. Было показано, что таурин эффективен в подавлении воспалительных реакций и снижении массы тела при ожирении. Эти эффекты и их механизмы рассмотрены в обзоре Murakami (2015) [44].

Заключение

Таурин, 2-аминоэтансульфоновая кислота, представляет собой конечный эндогенный метаболит, который в высоких концентрациях распределяется в различных тканях. Эта серосодержащая аминокислота синтезируется из цистеина и выводится из организма без дальнейшего метаболизма. С момента открытия таурина в 1827 г. многие его функции изучались в научных работах. Цитопротекторное действие таурина способствует улучшению клинического состояния человека через различные механизмы, в т. ч. антиоксидантную активность, продукцию энергии, гомео­стаз ионов Ca 2+ и осморегуляцию. Сочетание одного или нескольких из этих цитопротекторных эффектов приводит к уменьшению патологических изменений и симптомов различных заболеваний при использовании таурина, включая патологию сердечно-сосудистой системы и нарушения обмена веществ. также было показано, что лечение таурином снижает тяжесть воспалительных заболеваний. Картина дефицита таурина напоминает картину MELAS, т. к. в обоих случаях нарушается функция дыхательной цепи. Поскольку таурин является естественным веществом в организме, имеет мало побочных эффектов и играет жизненно важную роль в функционировании большинства клеток млекопитающих, перспектива использования его в качестве эффективного лекарства выглядит многообещающей. Хотя клиническая оценка использования таурина была ограничена небольшим количеством заболеваний, он уже был одобрен для использования при ХСН в Японии. Следовательно, таурин является условно незаменимым веществом, имеющим жизненно важное значение для человека и обладающим разнообразными цитопротекторными и терапевтическими эффектами.

Реферат подготовлен редакцией «РМЖ» по материалам статьи Schaffer S., Kim H.W. Effects and Mecha­nisms of Taurine as a Therapeutic Agent. Biomol Ther (Seoul).

2018;26(3):225–241. DOI: 10.4062/biomolther.2017.251.